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                                二甲雙胍可以減肥

                                發(fā)布時(shí)間: 2024-03-26  點(diǎn)擊次數: 233次

                                二甲雙胍通過(guò)誘導代謝物N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮降低食欲和減肥的作用,這為新型減肥藥物的開(kāi)發(fā)提供了新的見(jiàn)解。


                                二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物。除了降糖作用外,許多臨床研究也證明了二甲雙胍可以減輕體重。全球有超過(guò)1.5億人服用二甲雙胍,來(lái)降低2型糖尿病(T2D)患者的血糖和體重。二甲雙胍對體重的影響似乎與食物攝入的抑制有關(guān),而不是與營(yíng)養吸收或能量消耗的變化有關(guān)。然而關(guān)于二甲雙胍介導食欲和抗肥胖作用的確切分子機制仍存在爭議。


                                N -乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)是由肌肽二肽酶2(CNDP2)產(chǎn)生的代謝物,該酶通過(guò)酶促作用使乳酸和苯丙氨酸合成Lac-Phe。最近研究證明,給肥胖小鼠注射Lac-Phe 可抑制食欲,而且Lac-Phe 與經(jīng)常鍛煉的人的體重減輕有關(guān)。然而,Lac-Phe是否促進(jìn)二甲雙胍治療后抑制食欲的作用尚未得到研究。


                                Jonathan Z. Long團隊先前的研究報道了一種血源性的運動(dòng)誘導代謝物L(fēng)ac-Phe,它可以抑制食物攝入和體重。在本項研究中,Jonathan Z. Long研究團隊首先通過(guò)體內外實(shí)驗證明,在服用二甲雙胍后增加了小鼠和人類(lèi)中Lac-Phe的水平。然而二甲雙胍治療后循環(huán)乳酸沒(méi)有顯著(zhù)增加,這表明該條件下,乳酸的潛在不同來(lái)源驅動(dòng)了Lac-Phe的生物合成。因此研究人員使用13C標記的葡萄糖進(jìn)行代謝流分析,結果顯示,二甲雙胍誘導Lac-Phe增加的大部分(>80%)是m+3同位素,這與細胞內乳酸(來(lái)自13C標記的葡萄糖)對Lac-Phe生物合成的主要貢獻一致。這表明二甲雙胍通過(guò)糖酵解衍生的細胞內乳酸量促進(jìn)Lac-Phe的生物合成。


                                此外,研究人員通過(guò)野生型(WT)小鼠CNDP2 基因敲除(CNDP2-KO)小鼠探究了Lac-Phe在二甲雙胍減肥作用中的關(guān)鍵作用。高脂飲食喂養8周后,WT和CNDP2-KO小鼠的體重沒(méi)有差異,在WT小鼠中二甲雙胍治療造成持久的食物攝入抑制,導致實(shí)驗結束時(shí)總體重減輕;而在CNDP2-KO小鼠中,二甲雙胍卻幾乎沒(méi)有效果。這表明CNDP2-KO小鼠對二甲雙胍誘導的Lac-Phe增加具有耐藥性,也對二甲雙胍治療的抗肥胖作用具有耐藥性??傊?,該研究證實(shí)了Lac-Phe是二甲雙胍降低體重作用的關(guān)鍵介質(zhì)。

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                                二甲雙胍提高體內外Lac-Phe水平

                                二甲雙胍和Lac-Phe水平之間的關(guān)聯(lián)在Lydia Lynch團隊的研究中得到了證實(shí)。研究人員采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)對健康和T2D志愿者進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析。在1168種血清代謝物中,與肥胖的非T2D志愿者相比,肥胖的T2D志愿者中所有檢測的N-乳酰氨基酸都顯著(zhù)增加。Lac-Phe作為一種食欲抑制因子,是一種特殊的N-乳酰氨基酸。數據表明,肥胖的T2D志愿者的Lac-Phe水平比肥胖的非T2D對照組志愿者高5.7倍,并觀(guān)察到Lac-Phe濃度與其他N-乳酰氨基酸水平密切相關(guān)。

                                通過(guò)七項觀(guān)察性和介入性研究,發(fā)現二甲雙胍治療患者血液中食欲抑制代謝產(chǎn)物L(fēng)ac-Phe顯著(zhù)升高。此外,在T2D患者或健康志愿者中,服用二甲雙胍或進(jìn)食都會(huì )升高 Lac-Phe水平。另一項新發(fā)現是,餐后Lac-Phe水平增加,與其他食欲抑制劑(如饑餓素和瘦素)的調節模式相似,這為L(cháng)ac-Phe在調節食欲方面的作用提供了理論依據。該研究表示靶向Lac-Phe信號通路可能產(chǎn)生更強的食欲抑制效果,為治療肥胖帶來(lái)一種安全有效的全新藥物類(lèi)型。


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                                T2D患者血清Lac-Phe升高


                                兩項研究共同表明 ,二甲雙胍通過(guò)誘導Lac-Phe的產(chǎn)生,發(fā)揮抑制食欲和減輕體重的作用,為二甲雙胍的減肥作用提供了機制解釋?zhuān)矠殚_(kāi)發(fā)新型、安全有效的減肥藥物奠定了基礎。

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