下一代減肥神藥？副作用小還不反彈，通過(guò)抑制能量攝入實(shí)現減肥功效

肥胖是一種全球性的公共衛生問(wèn)題，可導致糖尿病、心血管病等多種健康危害，如何科學(xué)減肥日益引起人們關(guān)注?，F有的減肥方法主要包括改變生活方式、藥物及手術(shù)治療，然而飲食方式和運動(dòng)節律并非可以輕易改變，而手術(shù)則面臨一定程度的風(fēng)險，因此藥物治療更加收到青睞。但是，現有藥物也存在效果不明顯、產(chǎn)生依賴(lài)性、伴發(fā)不良反應等問(wèn)題，如何開(kāi)發(fā)一種效果好、副作用小的減肥藥物成為相關(guān)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。

近日，在Nature Communications上發(fā)表了一篇名為Artesunate treats obesity in male mice and non-human primates through GDF15/GFRAL signalling axis 的研究。該研究通過(guò)對非另長(cháng)類(lèi)和靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗，探討了青蒿琥酯的減肥功效，青蒿琥酯是一種黃花蒿素的衍生物，具有較好的耐受性。

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1.青蒿琥酯對小鼠的減肥作用

該研究向高脂飲食喂養的小鼠腹腔內注射青蒿琥酯 (20 mg/kg)。在青蒿琥酯的干預下，小鼠的攝食行為得到了抑制，體重增加受到控制。在 13 天內，小鼠的體重減少了 10%，體脂減少了 30%，研究者認為這主要歸因于青蒿琥酯抑制了能量攝入。

2.青蒿琥酯對肥胖癥的食蟹猴具有減肥作用：

為了觀(guān)察青蒿琥酯對更接近人類(lèi)的靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的作用，該研究對食蟹猴進(jìn)一步開(kāi)展研究。每?jì)商鞂τ蟹逝职Y的食蟹猴靜脈注射青蒿琥酯 (6.4 mg/kg)。經(jīng)過(guò)兩周的觀(guān)測，通過(guò)青蒿琥酯的干預，食蟹猴的累積食物攝入量明顯減少，體重明顯下降，且停止干預后并沒(méi)有發(fā)生體重反彈現象。而且，動(dòng)物體內的胰島素敏感性提高、血脂下降，也沒(méi)有觀(guān)察到嘔吐等不良反應。

3. 青蒿琥酯通過(guò)誘導 GDF15 基因發(fā)揮作用：

青蒿琥酯具有誘導應激的作用，GDF15 基因是一種應激反應基因，研究推測青蒿琥酯通過(guò)誘導 GDF15 基因發(fā)揮減肥作用。研究發(fā)現青蒿琥酯干預的小鼠的血清 GDF15 顯著(zhù)升高，而食蟹猴也具有相同的表現。為探究 GDF15 的來(lái)源，研究檢測多器官中 GDF15 的表達，研究發(fā)現經(jīng)青蒿琥酯干預的肝臟中 GDF15 明顯上調。而在體外實(shí)驗，MIHA 細胞（正常人肝細胞系）中也體現相同的表現。以往有研究證實(shí) GDF15 與 CHOP 介導的綜合應激反應有關(guān)，而青蒿琥酯也被認為是綜合應激反應的激活劑，該研究通過(guò)使用綜合應激反應抑制劑 ISIRB 在體外細胞抑制了青蒿琥酯誘導的 CHOP 和 GDF15 的表達，而敲低 CHOP 也可消弱青蒿琥酯誘導 GDF15 的作用，這表明青蒿琥酯通過(guò) CHOP 促進(jìn) GDF15 表達。

4. 青蒿琥酯通過(guò) GDF15/GFRAL 軸實(shí)現減肥功效

該研究敲低小鼠肝腎中的 GDF15，可以觀(guān)察到青蒿琥酯的減肥作用顯著(zhù)下降，同時(shí)青蒿琥酯的促胰島素敏感及血糖保護作用也被消弱。該研究進(jìn)一步使用神經(jīng)元活性標志物 C-FOS 探究 GFRAL 神經(jīng)元的激活程度，發(fā)現青蒿琥酯可激活更多的 GFRAL 神經(jīng)元，而 GDF15 被敲低后這種激活作用明顯下降，而且青蒿琥酯誘導的神經(jīng)元激活作用在 Gfral?/? 小鼠中被消除，這表明青蒿琥酯誘導 GDF15，并激活 GFRAL 神經(jīng)元。

5. 使用青蒿琥酯減肥的副作用較小

研究發(fā)現青蒿琥酯沒(méi)有嘔吐，也未觀(guān)測到臨床病理學(xué)參數的異常改變，而且肝功能及代謝參數得到顯著(zhù)改善。經(jīng)測試小鼠的神經(jīng)認知功能，并未發(fā)現對神經(jīng)系統的安全性造成影響，青蒿琥酯也未對胃腸道運動(dòng)及分泌造成損害。

研究結論

減肥藥的安全性和有效性備受人們關(guān)注，現有藥物的效果并不理想。青蒿琥酯是一種黃花蒿素衍生物，長(cháng)期被用來(lái)治療重癥瘧疾，該研究發(fā)現其具有減肥的新功效，為傳統藥物黃花蒿素拓展了新的應用領(lǐng)域。青蒿琥酯副作用小，人群耐受性好，嚴重不良反應非常罕見(jiàn)。該研究發(fā)現長(cháng)期使用適當劑量的青蒿琥酯對靈長(cháng)類(lèi)和非靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物具有減輕體重、改善代謝的作用，這一作用是通過(guò) GDF15/GFRAL 信號介導的。該研究認為青蒿琥酯主要是通過(guò)抑制能量攝入實(shí)現減肥功效，其安全性值得信賴(lài)，且更高效、更經(jīng)濟可行，但對人類(lèi)的效果仍需要進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗加以驗證。

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